圣保罗病人——艾滋病毒感染治愈的希望

今年7月6日-10日召开的第23届国际艾滋病大会上（ADIS2020），来自巴西圣保罗联邦大学的临床学者Ricardo Diaz报道了一名被治愈的“圣保罗病人”。该病人经过“鸡尾酒疗法”和“shock and kill”疗法，从2019年3月停药至今（共66周，约1年零3个月），他的体内没有再检测出任何 HIV 病毒。这意味着，他可能是继“柏林病人”和“伦敦病人”之后，第三例被治愈的艾滋病患者；同时可能是第一例通过药物治疗而被治愈的患者。

HIV 是一种 RNA 病毒，主要感染人体的CD4+ T 淋巴细胞，该细胞在人体免疫系统中发挥着至关重要的作用。HIV 感染细胞时，需要依靠细胞表面的受体 CD4 以及共受体 CCR5 或者 CXCR4；只有在受体和共受体均具备的情况下，HIV 才能够正常感染细胞。“柏林病人”和“伦敦病人”均为HIV携带者，但因为患白血病而接受了骨髓移植手术，移植的造血干细胞正好为 CCR5基因缺陷型。由这些造血干细胞分化而来的 CD4+ T 细胞，其中的 CCR5 基因具有缺陷，因而不能被 HIV 感染。因此，这两位艾滋病毒感染者得以“治愈”（小编注：正好因为这两位病人感染的HIV病毒株型是CCR5嗜性）。但骨髓移植手术的价格较为昂贵，并且难以获得具有 CCR5 基因缺陷且同时能与病人配型成功的骨髓，使得这种方法难以推广使用。但基于这种思路，现阶段科学家希望能够通过各种基因编辑手段，对艾滋病患者的骨髓造血干细胞的 CCR5 基因进行改造，然后将这部分细胞回输给病人，以达到治愈的目的。该方法尚在科学探索阶段。

不过，这次的“圣保罗病人”并不是通过骨髓移植被治愈的。他在进行“鸡尾酒疗法”的同时，还接受了“shock and kill”（激活并杀死）的药物治疗。HIV病毒感染难以被治愈，最主要的原因是病毒基因能够整合到人体基因组上，形成“病毒储藏库”。在绝大部分条件下，这些病毒储藏库都处于休眠状态，难以被免疫系统识别。“shock and kill”疗法针对病毒储藏库，利用潜伏逆转剂（LRAs），激活休眠中的病毒储藏库，从而使被感染的细胞产生 HIV 病毒颗粒，进而被感染的细胞不断死亡，最终达到减小病毒储藏库规模的目的。同时利用“鸡尾酒疗法”，抑制 HIV 感染新的细胞。

该名“圣保罗病人”来自巴西，今年36岁，他于2012年10月确诊感染HIV，2个月以后开始进行鸡尾酒疗法治疗。2015年9月，在“鸡尾酒疗法”的同时，使用烟酰胺进行治疗；2016年9月，停止使用烟酰胺治疗；2019年3月，停止鸡尾酒疗法。截至目前，“圣保罗病人”的体内没有再检测到任何 HIV 病毒，血液中针对 HIV 的抗体浓度也非常低。这意味着，“圣保罗病人”的艾滋病有可能被治愈了。但目前尚存疑问的是：该病患是否在偷偷服用鸡尾酒药物？66周的时间是否并不能意味着真正治愈？

另外，接受同样治疗的 5 名患者中，只有“圣保罗病人”得以治愈，其余4名患者均在停药后发生了病毒数量的反弹。这意味着，以烟酰胺为潜伏逆转剂的治疗方法，治疗效果尚存疑问。不过“圣保罗病人”的出现，为我们治愈艾滋病提供了希望。

无论如何，烟酰胺（维生素B3，nicotinamide）一时成为公众关注的焦点。它如何被选为潜伏逆转剂？

据文献报道，烟酰胺是染色体组蛋白去乙酰化酶相关蛋白sirtuin的活性抑制剂。（背景介绍：组蛋白去乙酰化酶(histonedeacetylase, HDAC)是一类蛋白酶,对染色体的结构修饰和基因表达调控发挥着重要的作用。一般情况下,组蛋白的乙酰化有利于DNA与组蛋白八聚体的解离，核小体结构松弛，从而使各种转录因子和协同转录因子能与DNA结合位点特异性结合，激活基因的转录。而组蛋白的去乙酰化则发挥相反的作用。）因此，烟酰胺直接或间接抑制了染色体组蛋白的去乙酰化，有利于激活基因的转录。

巴西杂志——感染性疾病》最近刊登了Ricardo Diaz的一篇文章，介绍了烟酰胺可以在在体外激活HIV感染的潜伏病毒库的研究工作。研究人员选择了40名HIV感染者，他们长期在进行鸡尾酒药物治疗，至少长达3年内病毒载量检测不到，而CD4+T细胞数量大于350。研究人员收集了这40名HIV病患的PBMC（外周血单核细胞），采用包括烟酰胺在内的3种不同的潜伏逆转剂刺激细胞，发现烟酰胺有更好的唤醒病毒的效果。在烟酰胺组中，大约有四分之三的病患，细胞中的潜伏病毒库被激活。

当然，在体内由于病毒库的种类更多，藏匿之处更隐蔽（比如男性泌尿生殖道、肠道相关淋巴组织和中枢神经系统），所以鸡尾酒药物及潜伏逆转剂能否达到这些解剖学避难所还有待研究。此外，沉睡的病毒库的唤醒也与宿主细胞的环境因素有关，有学者建议需要潜伏逆转剂鸡尾酒。总之，艾滋病治疗的下一阶段的重点就是如何寻找并清除病毒库。烟酰胺仅仅是众多有希望的药物之一。

（编辑：山林）

参考资料：

1 腾讯网：“第一例被药物治愈的艾滋病患者或许出现了！”

https://new.qq.com/omn/20200709/20200709A0RRBP00.html

2 Samer S, et al. Nicotinamide activates latent HIV-1 ex vivo in ART suppressed individuals, revealing higher potency than the association of two methyltransferase inhibitors, chaetocin and BIX01294. Braz j infect dis 2 0 2 0; 2 4(2):150–159.