CAR-T治疗HIV感染？

腾讯网2020年8月4日报道：“国内再添CAR-T治疗HIV临床试验，值得期待”

2020年7月30日，中山大学张辉教授带领团队开发的CAR-T治疗艾滋创新疗法临床申请获受理，CAR-T技术治疗癌症和白血病已经在美商业化，但CAR-T针对HIV-1的治疗仍处于临床阶段。

 中国国家药监局药品审评中心（CDE）网站最新信息显示，提交了抗HIV-1嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）注射液临床申请，并于7月30日获受理。

 CAR-T，全称是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。CAR-T细胞疗法需要将自体的白细胞从体内取出，然后让在实验室里，遗传工程师们将细胞经过基因工程重新设计并且在培养箱中被呵护长大，然后再通过静脉血管一滴滴回到患者的身体里。

CAR-T免疫细胞治疗艾滋病的方法是一种“基因工程改造治疗”手段，即先采集患者自体的血液，分离出T细胞，在体外运用基因工程手段重新设计CAR-T细胞，并大量扩增到上十亿、上百亿个，然后输回患者体内。该CAR-T细胞在体内能特异识别并摧毁被HIV感染的细胞，中和血液中的HIV。

张辉教授团队最新开发的CAR-T细胞技术可实现重建病毒特异性和可靠的免疫监测，达到根除重新激活的病毒包含细胞这一目标。他们将广泛中和的HIV-1特异性抗体VRC01的单链可变片段作为细胞外和细胞内的结构域连接到第三代CAR片段上，随后将其转导到原代CD8+T淋巴细胞中，从而生成可特异性识别HIV-1包膜的CAR-T细胞。

该疗法能有效诱导感染HIV-1的CD4+T淋巴细胞的细胞溶解的嵌合抗原受体T细胞（VC-CAR-T），旨在重建可靠的免疫监测，根除重新激活的HIV-1感染细胞，具有功能性治愈艾滋病的潜能。

以上为该新闻的报道内容。

小编点评：该技术利用CAR-T疗法原理，在T细胞上装上识别HIV病毒的眼睛，可以专门识别HIV病毒及受HIV感染的细胞，从而摧毁正在疯狂复制的病毒的老巢，让病毒无法完成复制和增殖。理论上，该治疗方法是可行的。但该疗法忽视了一点，就是HIV病毒善变。VRC01是公认的HIV中和性抗体，但在VRC01单抗治疗HIV感染的临床试验中，已经证明该抗体使用4-6周后，病毒出现耐药，HIV数量迅速反弹（参考文献1）。另一种广泛中和抗体3BNC117，在临床试验中，也只能抑制病毒复制6-10周（参考文献2）。因此，采用单一靶点的CAR-T治疗，也会面临这种问题，就是刚刚开始使用时，疗效迅速，但1个多月以后，残留的病毒逐渐进行耐药突变，数量又回复到治疗前水平。这样，花大价钱进行的CAR-T治疗很快就失去效果了。

目前，HIV抗体药物的靶向治疗有两个方向：靶向HIV的受体比如CD4或CCR5分子（但这些靶点不能用于CAR-T）；或通过抗体组合的方式（抗体鸡尾酒），来靶向病毒外膜蛋白。比如老牌艾滋病治疗药物研发公司吉利德科学（Gilead Sciences）2020年年初，从洛克菲勒大学（The Rockefeller University）买断了HIV的广泛中和抗体组合3BNC117和10-1074，进行临床开发和商业化推广。3BNC117靶向病毒外膜蛋白gp120上的CD4结合区；而10-1074抗体靶向gp120上V3区域。两个抗体联合治疗Ib期临床结果发表在2018年《自然》杂志上。药效学数据显示，组合抗体可以使临床受试者保持病毒抑制效果长达15-30周（21周为中位数）；而之前3BNC117的单独使用，病毒抑制效果只能保持9.9周的中位数。由此可见，两种单克隆抗体联用，产生了非常好的治疗效果。但就算是30周有效，之后的疗效也不容乐观，因此，该抗体组合疗法也并不是终极疗法。HIV病毒过于狡猾，需要多靶点多机制药物联用。

     所以，CAR-T疗法也应该考虑构建两个或以上靶点的CAR，才能实现对病毒更有效的打击，取得更好、更持久的疗效。美国米特尼生物技术公司和阿尔伯特•爱因斯坦医学院合作，开展“采用携带多特异性嵌合抗原受体的T细胞治疗HIV”的细胞治疗技术：duoCAR-T（参考文献：Sci Transl Med. 2019 Aug 7; 11(504)）。美国格莱斯顿病毒学和免疫学研究所和美国加州大学医学院合作，开展可转换CAR-T技术的研究（convertibleCAR-T），在该技术中，细胞毒性T细胞是通用型的，它可以连接不同的中和抗体，靶向不同型别的HIV病毒株。这些都是CAR-T技术应用于HIV治疗的更积极的尝试。