两个月两篇《Nature》，HIV抗体联合治疗取得的研究进展

2022年6月1日，《自然》杂志发表了一篇文章——“HIV抗体联合治疗提供持续的病毒抑制。”（Combination anti-HIV antibodies provide sustained virological suppression.）。这是继2022年4月13日《自然》杂志发表 “采用抗HIV-1的抗体治疗，延长对病毒的抑制”（Prolonged viral suppression with anti-HIV-1 antibody therapy）之后，在短短两个月内，该杂志先后两次报道HIV的治疗性抗体组合“3BNC117”+“10-1074”的临床治疗效果。那么， 2022年6月的最新研究报道又取得了哪些进展呢？

编者曾在上期前沿速递中对这两株抗体进行了背景介绍。组合抗体之一为3BNC117，它作用于HIV病毒外膜蛋白上的 CD4 结合位点区域，分离自一位对病毒感染控制良好的患者体内，可以中和涵盖 6 个分化支系的 237 株 HIV 病毒株中的195株，其半最大抑制浓度（IC50）为 0.08μg/ml。

组合抗体之二为10-1074， 该抗体分离自 HIV-1 型进化支系 A 的感染个体，靶向病毒外膜蛋白 gp120 的 V3 环上的糖链依赖表位。10-1074 可以中和涵盖 13 个亚型的 306 株HIV 病毒株中的 60.5%，以及属于进化支系 B 的 26 株病毒株中的 88.5%。 10-1074的 80%的抑制浓度（IC80）为 0.13～0.18μg/ml。

这两株抗体靶向HIV外膜蛋白 gp120的不同位置，它们的靶点不重合，能够以互补的方式更好地耐受病毒的突变逃逸。

表1是编者总结的这两篇Nature研究工作的主要信息。它们依托不同的研究机构，研究的目的均是考察组合抗体“3BNC117” + “10-1074”的临床治疗效果。洛克菲勒大学发起的临床试验（2022.04月发表）主要考察组合抗体对ART人群的治疗效果；美国过敏与传染病研究所发起的临床试验（2022.06发表）则兼顾了组合抗体对ART人群及非ART人群的治疗效果。下面着重介绍2022.06发表于《Nature》的研究工作。

该研究显示，对经ART治疗病毒复制得到控制的感染者中，7位治疗组志愿者经过24周的组合抗体治疗（期间停止ART），病毒复制被抑制的时间为33.4周（7.4 – 43.3 周)；7位对照组志愿者病毒复制被抑制时间只有3.4周 (1.9 – 7.9 周)。从以上严格对照的治疗数据来看，组合抗体的治疗是有效的，控制病毒复制的平均时间为8个月；而对照组控制病毒复制的平均时间还不到1个月。

对未经ART治疗的感染者，虽然其体内的HIV病毒载量较高，但经过8次抗体药物治疗（持续24周），5位治疗组志愿者中有2位能保持10个月（41.7周）的病毒抑制；有3位仅能保持平均7周（4-12周）的病毒抑制。

表1 《Nature》杂志2022.06月发表的研究工作与2022.04月发表的研究工作的比较

该工作的一大亮点是比较了在组合抗体治疗前、治疗中和治疗后病毒库病毒对药物的敏感性变化。这些指标具有非常好的借鉴意义。

图1 抗体治疗组（7位患者）的病载变化及药物血药浓度变化。横坐标代表治疗时间(weeks)

图2 抗体治疗组（7位患者）在治疗期间病毒库对药物敏感性检测（IC80）。图中横坐标代表治疗时间(weeks)，红色代表测试毒株序列对3BNC117的敏感性；绿色代表测试毒株序列对10-1074的敏感性；蓝色则代表测试毒株序列对这两种抗体组合的敏感性。原文设定当IC80>10μg/ml，判定为药物耐受。

从图1和图2的比较可以看出，如果感染者治疗前携带的病毒库病毒对抗体药物（最好是两种抗体）敏感，则治疗效果较好，病毒复制得到控制的时间更长。比如图1和图2中的02号患者，组合抗体治疗的有效时间为40周；如果携带的病毒库病毒能耐受抗体药物，则治疗效果不佳，如14号患者，组合抗体治疗的有效时间仅为4周左右。

那对未经ART治疗的HIV感染者的治疗效果如何呢？治疗效果与病毒库的药物敏感性之间的关系又如何呢？图3中5个小图分别代表5位治疗者在整个治疗周期病毒在血液中的病毒载量和对应的抗体血药浓度；图4则比较了抗体治疗周期内（治疗前、治疗中、治疗后）病毒库病毒对抗体药物的敏感性检测。从图3和图4的对比来看，治疗者S3和S4的初始携带病毒库对药物相对敏感，所以在治疗周期内病毒载量控制效果好（能达到40周以上）；而初始病毒库对药物具有耐受的治疗者（比如S1，S2，S5），抗体药物治疗期间的病毒载量控制效果不佳。

图3 未接受过ART治疗的HIV感染者采用组合抗体用药的治疗效果。横坐标代表治疗时间（weeks）。红色三角符号代表血液中病毒的RNA拷贝数（copy/ml）。蓝色和绿色折线分别代表治疗期间3BNC117与10-10-74抗体的血药浓度。蓝色三角符号代表在对应的时间进行了组合抗体的治疗。

图4 未接受过ART治疗的HIV感染者采用组合抗体用药，其病毒库敏感性测试。图中横坐标代表治疗时间（weeks，0周为治疗前；16周为治疗中；24周为最后一次给药）。红色代表测试毒株序列对3BNC117的敏感性；绿色代表测试毒株序列对10-1074的敏感性；蓝色则代表测试毒株序列对组合抗体的敏感性。原文设定当IC80>10μg/ml，判定为药物耐受。

从以上研究结果可以看出，组合抗体可以作为有效的治疗手段，在长达10个月的时间控制病毒的复制，前提是感染者病毒库的潜伏病毒对组合抗体药物敏感。值得一提的是，组合抗体的给药方式是头一个月，以2周一次的给药频率给药；之后，以4周一次的给药频率给药。因为抗体药物的半衰期比小分子药物长很多，所以在4周的给药间隔期间，抗体药物的血药浓度仍能维持在10μg/ml以上。未来组合抗体可以作为长效药物，以一个月的给药间隔，控制HIV感染者中的携带药物敏感毒株的那部分人群的病毒复制。但也应该及时监测血液中的病毒载量，如果病载反弹，则证明病毒已经发生突变，突破了组合抗体的拦截。在这种情况下，需要及时更换新的治疗方案。

相比未经ART治疗组，ART治疗组的成功率更高（5/7）。因为启动抗体治疗时血液病载低，病毒的多样性被压制，如果对组合抗体药物敏感，治疗期间病毒将会受到药物的持续压制；从图2可以看出，在组合抗体治疗的24周，病毒库病毒对药物的敏感性没有明显的变化。可以大胆地推测，如果在24周以后，继续采用每月一次的组合抗体治疗，病毒还会持续被抑制。但这些推测需要更多的试验数据支持。

但未经ART治疗的患者，其血液中HIV病载高，病毒的数量、种类更趋于多样化，因为组合抗体的疗效仅体现在携带对抗体药物敏感毒株的患者身上，因此，我们看到有潜在疗效的患者群占比更小些（2/5）。

总之，这项研究工作表明，如果事先对患者进行潜伏病毒库的药物敏感性筛选，排除携带耐受毒株的感染者，那组合抗体治疗的效果突出，有希望成为HIV长效治疗药物。

（供稿：山林）

参考文献：

1  Sneller MC, et al. Combination anti-HIV antibodies provide sustained virological suppression. Nature, 2022 Jun 1. doi: 10.1038/s41586-022-04797-9.

2  Gaebler C, et al. Prolonged viral suppression with anti-HIV-1 antibody therapy. Nature, 2022 Apr 13. doi: 10.1038/s41586-022-04597-1.