抗体组合治疗HIV的效果

 2022年4月13日，《自然》杂志发表了一篇文章——“采用抗HIV-1的抗体治疗，延长对病毒的抑制”（Prolonged viral suppression with anti-HIV-1 antibody therapy）。在这篇文章中，来自美国洛克菲勒大学等研究机构的科研人员考察了抗体组合3BNC117和10-1074联合使用对HIV的抑制效果。

（背景介绍：3BNC117作用于HIV病毒外膜蛋白上的 CD4 结合位点区域，该抗体分离自一位对病毒感染控制良好的患者体内，它可以中和涵盖 6 个分化支系的 237 株 HIV 病毒株中的195株，其半最大抑制浓度（IC₅₀）为 0.08μg/ml。

10-1074 中和抗体分离自 HIV-1 型进化支系 A 的感染个体，靶向病毒外膜蛋白 gp120 的 V3 环上的糖链依赖表位。10-1074 可以中和涵盖 13 个亚型的 306 株HIV 病毒株中的 60.5%，以及属于进化支系 B 的 26 株病毒株中的 88.5%。 10-1074的 80%的抑制浓度（IC₈₀）为 0.13～0.18μg/ml。

这两株抗体靶向HIV外膜蛋白 gp120的具体位点见图1所示，它们的靶点不重合，在联合使用时能够以互补的方式获得更好的治疗效果。

3BNC117和10-1074这两株抗体的临床研究由美国洛克菲勒大学主导。2020年1月，吉利德科学获得了洛克菲勒大学的全球独家许可，进行这两株抗体商业化开发。）

图1 HIV病毒外膜蛋白及抗体靶点

（图片来源: C Koff Wayne, Seth F Berkley. The Renaissance in HIV Vaccine Development —Future Directions. N Engl J Med, 2010, 363(5):e7. doi: 10.1056/NEJMp1007629. 经适当文字修改）

HIV病毒属于RNA病毒，但可以逆转录为DNA并整合入人类细胞基因组中长期存在。即使患者经过长期的ART（抗逆转录病毒治疗），病毒血症得到了很好的控制，其体内细胞仍然潜伏着HIV的病毒库，如果一旦终止ART治疗，潜伏的病毒就会大量扩增，重新对感染者的免疫系统造成伤害。此外，长期的ART治疗，患者体内也会逐渐出现耐药病毒株，所以患者需要更多关注病毒控制情况，一旦出现耐药的情况，及时就医更换新的药物。

在诸多种类的HIV治疗药物中，HIV抗体药物属于新兴领域。2018年上市的依巴利珠单抗，是针对HIV治疗的第一个抗体药物，也是目前唯一的HIV抗体药物。在研的HIV治疗型抗体药物品种很多，包括靶向CD4分子（如依巴利珠单抗）或辅助受体分子的抗体药物，以及靶向病毒本身的抗体药物（如本文介绍的3BNC117，10-1074等）。人们发现，靶向HIV受体分子或辅受体分子的抗体药物，疗效要优于靶向HIV病毒本身的抗体药物，其原因在于受体分子是人的细胞上的，几乎不存在变异；而HIV病毒变异性高，抗体药物施用以后，选择压力能够让HIV在1周-2周的时间进化出耐受变异株。所以在目前阶段的临床试验中，不推荐单靶点的抗体用药，多采取抗体组合的方式给药。

在本研究中，洛克菲勒大学科研团队报道了3BNC117和10-1074的抗体组合对17位临床患者的治疗情况，研究显示治疗期间有76%的患者能很好地控制病毒复制。入组的患者均为抗逆转录病毒治疗（ART）病毒控制良好的志愿者（即在至少12个月中血浆HIV-1 RNA水平< 50拷贝/ ml），对他们采取了7次抗体组合的输注治疗，在抗体药物治疗期间，暂停ART的治疗。在治疗开始前，并不筛选患者细胞中隐匿的HIV病毒库对抗体药物的敏感性。抗体组合治疗方案为：前三次治疗，2周一次；后四次治疗，4周一次，治疗时间共计20周。剂量：每种抗体均为30mg/kg（即治疗者按公斤体重给药）。病毒反弹的定义：连续两次血浆HIV-1 RNA水平> 200拷贝/ ml。研究结果显示，在这17位志愿者中有13位（占比76%）能够仅凭抗体组合治疗，保持至少20周对病毒的抑制。这其中有两名志愿者，在治疗结束后，一直未再用药，包括ART，却能保持1年时间病毒不反弹。

17名入组志愿者的另外4名，在抗体组合治疗期间（8周左右），病毒数量反弹（占比24%）。

以上数据说明，对绝大多数ART控制良好的HIV感染者来说，采用停ART治疗，进行抗体联用的方法能够继续抑制病毒，但抑制的时间不确定，可能长，（比如本研究中持续一年），也可能短（比如仅仅8周）。这取决于感染者体内病毒库对抗体的敏感性，以及定向进化速度。

从洛克菲勒大学对该抗体组合的开发历史和进度来看，该抗体组合还不具备单独用药能长期控制病毒的实力，最大可能性还是与别的药物联用。

表1 洛克菲勒大学对3BNC117和10-1074的开发历史

本表参考文献：[1]-[4]。

能成为HIV抗体药物的抗体分子，其序列多从HIV感染者精英控制者体内分离，能够有效对抗HIV病毒。但精英控制者的抗体是多种多样的，通过多靶点的全套组合，能够成功抑制HIV病毒的复制。但药物开发只能把靶点和抗体分子序列固定，这就导致了HIV病毒有机会逃脱单一抗体的追捕。对HIV的治疗是非常有效的，能很快抑制病毒的生长。但抗体药物无法克服病毒突变而产生的耐药，所以即便是在细胞试验中非常有效的抗体，在临床使用中也会逐渐被病毒的耐药突变而打败。

抗体联合用药，耐药屏障高，效果优于单种抗体的治疗效果。鸡尾酒抗体治疗病毒感染，不仅在HIV治疗中采用，也在埃博拉病毒及新冠病毒的感染治疗中采用。治疗埃博拉病毒感染的三联抗体组合药物Inmazeb于2020年上市，治疗新冠病毒的多款二联抗体组合药物（比如腾盛博药的安巴韦单抗和罗米司韦单抗组合，阿斯利康的西加韦单抗和替沙格韦单抗组合药物Evusheld）也已获得了紧急批准。但目前还没有治疗HIV的抗体组合药物被批准上市的。这充分说明了HIV抗体药物的开发难度很大。

随着双/多特异性抗体药物开发热度提高，HIV领域的双/多特异性抗体药物的设计和开发也在有条不紊地进行当中。这其中，有针对HIV的多靶点抗体分子，也有靶向HIV的免疫激活型抗体分子。也许有可能，通过新的设计方案，能赋予抗体分子更多的功能，未来的HIV治疗型抗体药物就从这其中诞生。

                                                       （供稿：山林）

参考文献：

[1] Gaebler C, et al. Prolonged viral suppression with anti-HIV-1 antibody therapy. Nature, 2022 Apr 13. doi: 10.1038/s41586-022-04597-1.

[2] Mendoza P, et al. Combination therapy with anti-HIV-1 antibodies maintains viral suppression. Nature, 2018, 561(7724): 479-484. doi: 10.1038/s41586-018-0531-2.

[3] Scheid JF, et al. HIV-1 antibody 3BNC117 suppresses viral rebound in humans during treatment interruption. Nature, 2016, 535(7613): 556-60. doi: 10.1038/nature18929.

[4] Caskey M, et al. Antibody 10-1074 suppresses viremia in HIV-1-infected individuals. Nat Med, 2017, 23(2):185-191. doi: 10.1038/nm.4268.